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真菌毒素联合毒性效应研究进展

    在大多数情况下，真菌毒素对饲料和食物的污染是混合污染。通常将几种真菌毒素的交互作用主要分为加和作用、亚加性作用、协同作用、拮抗作用以及增效作用：

    ●加和作用(additiveeffects)是指两种毒素混合作用而产生的毒性效应是这两种毒素单独作用时产生的毒性效应的相加值；

   ●亚加性作用（lessthanadditiveeffects）是指两种毒素混合作用产生的毒性效应低于这两种毒素单独作用时所产生毒性效应的加和值，但是又分别高于这两种毒素的单一毒性效应；

   ●协同作用（synergisticeffects）是指两种毒素联合作用产生的毒性效应高于这两种毒素单独作用产生的毒性效应的加和值；

   ●拮抗作用（antagonisticeffects）是指一种毒素对另一种毒素的毒性效应产生干扰作用；

   ●增效作用（potentiativeeffects）是指一种毒素本身不产生某种毒性效应，但当另一种毒素加入后，前者使得后者的毒性效应增强。

    真菌毒素毒性间的互作效应普遍存在，本文具体阐述了黄曲霉毒素、镰刀菌毒素与其他真菌毒素的联合毒性效应研究进展。

        Sharma M等研究发现，AFB1和OTA联合作用对肉鸡的体重增长、养分摄入、养分消化率和免疫功能具有协同效应。而CorcueraL等在研究大鼠肾脏、肝脏和骨髓细胞中发现，AFB1和OTA混合污染物的遗传毒性表现为拮抗作用。CorcueraL等研究了AFB1与OTA联合作用于肝癌细胞HepG2，结果显示，这两种真菌毒素对于细胞增殖影响表现出加和作用，而对于HepG2细胞基因毒性的影响则表现为拮抗作用。Sun等研究发现，AFB1和多种镰刀菌类毒素(ZEA、FB1、DON)对大鼠肝脏细胞表现为协同毒性，也显示综合毒性增强。此外，AFB1和FB1联合作用下显示免疫毒性增强。当AFB1与DON同时作用于猪的肝脏细胞后，其细胞存活率明显下降，低于两者单独作用时的细胞存活率，其联合作用效果表现出明显的加和效应黄晓静等的研究发现，黄曲霉毒素和杂色曲霉素同时污染谷物基质，且两者具有协同毒性。Mary等研究发现，在人肝癌细胞中，AFB1活化Cyp1A并增加芳烃受体(Ahr)的转录。同时，FB1引起Cyp1A活性和表达的小幅上升。结果显示，两者混合物的反应效力显著升高，表明两种毒素之间存在相互作用，FB1可能增加AFB1生物活性。

    镰刀菌毒素包括DON、FUM、T-2毒素、ZEN等毒素，这类真菌毒素同时存在时毒性作用往往增强。李文竹等的研究发现，DON和AFB1混合作用效果与两者单独作用效果之间不具有显著性差异(p>0.05)，说明了DON与AFB1对HepG2/C3A细胞的联合作用类型表现为加和作用。徐慧等的研究发现，DON、ZEN联合刺激组的ROS值分别大于相应的单独刺激组，预测值和测得值之间无显著性差异(p>0.05)；DON和ZEN联合作用对细胞内ROS的影响为加和效应。Alassane-Kpembi等的研究发现，DON及其乙酰化衍生物3－DON和(或)15－Adon的结合对猪IPEC-1和人CaCO-2细胞具有协同细胞毒性作用，特别是在低浓度(IC=10%～30%)下对CaCO-2细胞有抑制作用，在高剂量(IC=50%)下观察到有加性效应。

   对于一种研究最多的混合物DON+NIV，McKeanC等研究发现，其对CaCO-2和IPEC-1(在0.2-15M之间)具有协同作用。在中等细胞毒性水平(IC=50，或1M)上观察到对小鼠J774A.1细胞有可加性，对IPEC-1有拮抗作用。DON+T2，在急性染毒(24-72h)时，对仓鼠CHO-K1细胞和猴Vero细胞有拮抗作用，而与CFU-GM细胞接触14d有可加性。Ruiz等研究发现，DON+BEA共暴露对仓鼠CHO-K1和猴Vero细胞有拮抗作用。因此，即使在低细胞毒性剂量(IC=10-IC=30)下经常观察到协同毒性，三叶草烯混合物也会产生各种细胞毒性效应，这取决于所研究的真菌毒素组合、所使用的细胞模型、暴露时间和所测浓度。Ficheux等研究发现，DON+FB1对低浓度的CFU-GM和IPEC-J2细胞有拮抗作用(<0.5μM DON和20μM FB1)。Ficheux等研究发现，T2+ZEA对CFU-GM和Vero细胞有可加性。CreppyEE等研究发现，FB1和OTA在大鼠脑胶质瘤细胞、CaCO-2细胞和Vero细胞中表现为协同效应。

    目前，对3种或更多种真菌毒素间联合毒性的研究较少。Raju M V等研究发现，通过对肉鸡饲喂含OTA、FB1和T-2等单一毒素或组合毒素的饲料，发现任意两种毒素组合对肉鸡日增重、采食量和血清中GGT的含量的作用均呈协同效应，而与任意两种毒素组合相比，3种毒素同时饲喂时其毒性并未增强。Kouadio等研究FB1、ZEN、DON两两或三元组合对CaCO-2细胞系的影响发现，这些霉菌毒素之间相互组合导致细胞活力降低的递增顺序为：FB1+ZEN<FB1+DON<ZEN+DON<FB1+DON+ZEN。DON+ZEA+FB1在CaCO-2细胞上显示加和性。ClarkeR等研究了AFB1、OTA、FB1两两混合作用于CaCO-2和牛肾细胞的结果，发现混合作用的毒性效应表现为加和作用，但是当采用高浓度的真菌毒素混合作用于上述细胞后，则其联合效应表现为协同作用。而Wan等研究发现，NIV+ZEA和DON+NIV+ZEA对IPEC-J2和人HCT116细胞有拮抗作用。Wan等还研究发现，DON+ZEA+FB1，NIV+ZEA+FB1和DON+NIV+ZEA+FB1混合物，以及他们在IPEC-J2细胞上研究的所有其他混合物观察到的效果相同，即在最低剂量(0.5μM DON和NIV，10μM ZEA和20μM MFB1)和最高剂量(2μM DON和NIV、40μM ZEA和FB1)有协同作用。

    谷物和饲料在生产、收获和贮藏等各个环节均可能受到真菌毒素的污染，并且常常是多种毒素混合污染，例如AFT和OTA、AFT和FUM、DON和ZEA等会同时污染玉米、小麦等谷类作物而且检出率近100％。真菌毒素混合污染也危害人畜及农作物健康，其污染是不可避免的，加之有些真菌毒素会通过动物代谢转化后进入人体，造成二次危害，使人体常常同时暴露于多种真菌毒素。对真菌毒素联合毒性效应研究发现，大多数真菌毒素混合物都会产生加性或协同效应。但联合毒性效应随毒素种类、浓度的变化而变化外，实验模型的设计包括细胞暴露类型、暴露时间、混合液中各真菌毒素的比例、终点以及选择的统计模型方面等，也均会影响实验结果。此外，大多数研究都在不到3d的时间内进行，缺乏关于亚毒性真菌毒素浓度长期暴露的数据，而这部分更接近于实际的食物和饲料消费习惯。因此，仍需继续研究完善多种真菌毒素(包括二元及多元)联合毒性评价，包括亚毒性真菌毒素长期暴露的联合毒性效应以及联合毒性的分子机理研究，这也是未来真菌毒素联合效应评价的一个研究方向。

文章资料来源：郝旭晨等.《农产品质量与安全》,2018,(06)。

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